Diagnose & overerving

De ziekte van Dent is een aangeboren ziekte, d.w.z. genetisch bepaald, monogeen, wat betekent dat het optreden ervan te wijten is aan de mutatie van één specifiek gen (in dit geval ofwel het CLCN5- ofwel het OCRL1-gen) en behoort tot de groep ziekten die tubulopathieën worden genoemd.

Tubulopathieën zijn ziekten waarbij een defect de tubuli in de nieren aantast. Er wordt onderscheid gemaakt tussen proximale en distale of gemengde tubulopathieën, afhankelijk van welk deel van de tubuli is aangetast. Bij de ziekte van Dent zijn vooral de proximale tubuli aangetast. In deze delen van de tubuli worden veel stoffen, die in de glomeruli (nierfilters) zijn gefilterd, weer opgenomen omdat het lichaam ze nog nodig heeft. De CLCN5- en OCRL1-genen coderen voor specifieke enzymen die nodig zijn voor de reabsorptie van laagmoleculaire eiwitten en mineralen zoals kalium, fosfaat, calcium en bicarbonaat.

De oorzaak van de ziekte is een mutatie van één enkel gen CLCN5 of OCRL1. Beide genen bevinden zich op het geslachtschromosoom X, daarom is de overerving van deze mutaties en de ziekte geslachtsgebonden.

Bij een man bevat elke lichaamscel één X-chromosoom en één Y-chromosoom, bij een vrouw twee X-chromosomen.

De overerving van de ziekte van Dent is recessief gekoppeld aan het X-chromosoom. Dit betekent dat de ziekte meestal alleen bij mannen voorkomt, omdat vrouwen twee X-chromosomen hebben, waarvan er één het defect van een ander X-chromosoom kan compenseren. De ziekte manifesteert zich alleen als iemand niet ten minste één gezond X-chromosoom heeft.

Figuur 1. De overerving van de ziekte van Dent.

Jongens erven de aandoening van hun moeder omdat ze altijd het X-chromosoom van hun moeder krijgen en het Y-chromosoom van hun vader. Als de moeder draagster is van de CLCN5- of OCRL1-mutatie, is er 50 procent kans dat ze de mutatie doorgeeft aan haar kinderen van beide geslachten. Toch worden de meisjes niet ziek omdat ze een gezond X-chromosoom van hun vader krijgen. De jongens daarentegen houden één gemuteerd X-chromosoom over omdat ze het Y-chromosoom van hun vader erven. Een vrouw met een aangetast en een gezond X-chromosoom wordt drager van de ziekte genoemd omdat ze geen symptomen heeft, maar de ziekte wel aan haar kinderen kan doorgeven.

Omdat er maar één actief X-chromosoom nodig is, wordt bij vrouwen één van de twee geïnactiveerd. Dit is een willekeurige gebeurtenis die zich in elke lichaamscel afzonderlijk voordoet. Vrouwen die drager zijn van de ziekte hebben dus een mix van gemuteerde en niet-gemuteerde cellen. In sommige gevallen hebben vrouwen een gunstige X-inactivatie waarbij het aangetaste X-chromosoom in de meeste cellen is geïnactiveerd. Deze vrouwen ontwikkelen mogelijk geen of slechts zeer milde symptomen van de aandoening. In andere gevallen kunnen vrouwen nadelige X-inactivatie hebben, d.w.z. het intacte X-chromosoom is in de meeste cellen tot zwijgen gebracht. Getroffen vrouwen kunnen verschillende symptomen van de ziekte van Dent ontwikkelen.

In extreem zeldzame gevallen treedt de mutatie willekeurig op zonder duidelijke reden, omdat beide ouders deze mutatie niet dragen. Dit wordt "de novo mutatie" genoemd en de oorzaak is een mutatie die optreedt in een kiemcel (eicel of zaadcel) van een van de ouders of die ontstaat in de bevruchte eicel zelf tijdens de vroege embryogenese. In deze situatie manifesteert de mutatie zich voor het eerst in dit familielid en zullen alle andere nakomelingen van zijn ouders onaangetast zijn. Toch zal hij de mutatie doorgeven aan al zijn dochters.

Het bepalen van de oorsprong van de mutatie (de novo vs. geërfd) kan belangrijk zijn voor verdere gezinsplanning (risicobeoordeling voor de broers en zussen), maar ook voor mogelijke nierdonatie door de moeder als haar zoon nierfalen ontwikkelt.